Georgiana fue una reconocida belleza y socialité; se codeó con grandes figuras políticas y literarias de su época. También tuvo una gran actividad política en una era en la que el sufragio femenino estaba a siglos de ser legalizado. Tanto los Spencer como los Cavendish se inclinaron políticamente a favor de los whigs. Georgiana promovía el partido, particularmente para un primo lejano, Charles James Fox, en un tiempo en el que el rey Jorge III y sus ministros tenían más influencia directa sobre la Cámara de los Comunes, principalmente bajo su poder de patrocinio.3

Durante la elección general de 1784, se rumoreó que la duquesa cambiaba besos por votos a favor de Fox y fue satirizada por Thomas Rowlandson en su trabajo Los Devonshire, o el método más eficiente de obtener votos.

Un día, cuando estaba saliendo de su carroza, un basurero irlandés exclamó: «Amor y bendiciones, mi dama, déjame prender mi pipa con tus ojos», frase que a menudo recordaba cada vez que los demás le decían cumplidos. «Después del cumplido del basurero, los otros son insípidos.»
Georgiana se casó con Guillermo Cavendish, duque de Devonshire, el 6 de junio de 1774, un día antes de que cumpliera 17 años. La duquesa no pudo quedar embarazada rápidamente, lo que se convirtió en un asunto aristocrático por la época en donde las esposas eran valoradas tanto por su fertilidad como por sus dotes e influencias. Tuvo muchos abortos involuntarios antes de dar a luz a dos hijas, y antes también de que el tan esperado heredero (y único varón) hubiese nacido.

Según la historiadora Amanda Foreman, debido a la creciente presión por no poder tener hijos, Georgiana empezó a adquirir ciertas adicciones y enfermedades. Hubo un tiempo en que se volvió anoréxica, bebía constantemente y tomaba píldoras para poder calmarse.4

Fueron hijos del duque de Devonshire:

Georgiana Cavendish, condesa de Carlisle (1783–1858), quien se casó con George Howard.
Enriqueta Cavendish (1785–1862), quien se casó con Granville Leveson-Gower.
Guillermo Jorge Spencer Cavendish, VI Duque de Devonshire (1790–1858), falleció sin casarse.
Hijos con Charles Grey:

Eliza Courtney (1792–1859)
Fue Georgiana quien le presentó al duque a su amante y posteriormente segunda esposa, Lady Elizabeth "Bess" Foster, la mejor amiga de Georgiana, quien toleró la relación simultánea del duque de Devonshire con ella y con la duquesa de Devonshire por muchos años. Georgiana, por su parte, también tuvo un amorío con Charles Grey, de quien tuvo una hija en 1792, Eliza Courtney.

A la muerte de Georgiana, el duque contrajo matrimonio con Lady Elizabeth Foster, con quien tuvo dos hijos: un hijo y una hija. Cuando el duque falleció, su hijo de su primera esposa Georgiana, se convirtió en el VI duque de Devonshire, pero éste murió sin casarse. Fue sucedido por un primo hermano llamado William Cavendish, VII duque de Devonshire (1808-1891) quien era viudo de la sobrina del VI duque y nieta de Georgiana, Lady Blanche Howard.

Georgiana fue conocida no únicamente por su régimen marital, su belleza, su sentido del estilo y su influencia política, sino también por su interés por los juegos de azar. Se cree que murió con grandes deudas, a pesar de que tanto los Spencer como los Cavendish eran inmensamente ricos. Murió el 30 de marzo de 1806, a la edad de 48 años, a causa de lo que se cree fue un absceso en el hígado, y fue enterrada en la Iglesia de Todos los Santos de Derby, Inglaterra.

Durante sus años de vida social, Georgiana fue retratada por pintores como Thomas Gainsborough y Joshua Reynolds. El famoso retrato de Gainsborough en el que la duquesa aparece con un gran sombrero fue robado en Londres por Adam Worth, y luego en circunstancias poco claras fue devuelto a la galería de arte Agnew's por Allan Pinkerton (de la agencia norteamericana de detectives Pinkerton). Posteriormente, hace más o menos una década, este cuadro fue comprado por un descendiente de la duquesa, Andrew Cavendish, XI duque de Devonshire, para la colección familiar de Chatsworth House.

Georgiana decía tener una relación natural de amistad con la reina de Francia, María Antonieta; la similitud de sus vidas se ha hecho notar constantemente.

Otra mujer muy conocida de la misma familia de Georgiana fue Diana Spencer, princesa de Gales, quien tiene parentesco con Georgiana gracias al hermano de ésta.