Serena van der Woodsen vuelve inesperadamente a Nueva York, luego de estar un año fuera de la ciudad, en un internado de Connecticut. Serena, al principio, no es muy bien recibida por su mejor amiga, Blair Waldorf, quien había quedado perpleja después de que su amiga se hubiera ido sin avisar y que no la hubiera llamado en un año, y además había asumido el cargo de Abeja Reina en su escuela, que ella había dejado. Habiendo descubierto que su novio, Nate Archibald, se acostó con su mejor amiga, Blair no está dispuesta a perdornarla. Más tarde, Serena conoce a Dan Humphrey, un chico de Brooklyn, con quien comienza una relación. Al mismo tiempo, el padre de Dan, Rufus, y la madre de Serena, Lily, deciden reavivar su relación que había acabado hace 19 años. Debido a que Blair publicara un inexistente secreto de Serena a todos, su hermano, Eric van der Woodsen, le confiesa a Blair que él había intentado suicidarse y por eso Serena se encontraba visitando un centro de rehabilitación, por lo que Blair decide reavivar su amistad con Serena.

Aunque Dan intenta estar alejado del Upper East Side, su hermana, Jenny Humphrey, intenta encajar desesperadamente en este mundo, para poder pertenecer a la alta sociedad. Por su parte, Blair intenta reactivar su relación con Nate, pero lentamente el amor comienza a acabarse. Cuando su relación se acaba, Blair tiene sexo con Chuck Bass, un mujeriego y mejor amigo de Nate. Chuck comienza a tener sentimientos verdaderos por Blair, por lo que comenzará a chantajearla para continuar su relación o sino le dirá a Nate lo que hay entre ellos. A lo largo del año, Serena y Dan continúan su relación y cada vez se enamoran más, a pesar del regreso de la mejor amiga de Dan, Vanessa Abrams, quien estaba enamorada de él. En algún momento, Serena le cuenta a Dan que Blair se había acostado con Chuck y que Nate no sabe nada al respecto, y creía que Blair se encontraba embarazada pero el test salió negativo. Luego la blogger, Gossip Girl, publica que Blair había dormido con dos hombres (Chuck y Nate) en una semana, y todo es confirmado por Jenny. Su deseo de pertenecer al mundo del Upper East Side es tan fuerte que comienza una gran pelea con Blair para ganar el cargo de Abeja Reina.

Nate y Chuck se enfrentan en pleno colegio, terminando con la reputación de Blair y ésta es "destronada" de su cargo de Abeja Reina. En la ausencia de Blair, Jenny comienza a subir de rango y logra alcanzar el trono hasta convertirse en "Queen bee", pero más tarde es destronada por la propia Blair, por medio de "Gossip Girl". En el cierre del tercer año de secundaria, Dan y Serena comienzan a tener problemas, debido a que Georgina Sparks vuelve a la ciudad para reanudar su relación de amistad con Serena. Serena no quiere que Georgina vuelva a su vida nuevamente, por lo que Georgina se hace pasar por una joven llamada Sarah. Sarah empieza a hacerse amiga de Dan y Vanessa, chantajeando a Serena con revelar su pasado. Por su parte, Vanessa comienza una relación con Nate y logran entenderse muy bien. Aunque en un principio se resiste, Serena le cuenta la verdad a Blair, Chuck, Nate y más tarde a Dan, pues ella escapó de Nueva York debido a que tuvo algo que ver con la muerte de un joven que se encontraba con ella al consumir drogas. Mientras tratan de arreglar su relación, Dan es incapaz de perdonar las mentiras de Serena y los "mundos" que los separan, por lo que decide terminar su relación en la boda de Lily y Bart. Vanessa y Nate terminan su relación ya que Nate no se encuentra preparado para tener una novia después de lo que pasó con su padre. Blair y Chuck, tras la boda, comienzan una relación, pero terminan cuando Chuck no se encuentra preparado para estar con ella.